Las células citoqueratina-positivas en …

Las células citoqueratina-positivas en ...

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N Engl J Med 2000; 342: 525-533 24 de de febrero de, el año 2000 DOI: 10.1056 / NEJM200002243420801

Fondo

Las citoqueratinas son marcadores específicos de células cancerosas epiteliales en la médula ósea. Se evaluó la influencia de las micrometástasis citoqueratina-positivas en la médula ósea en el pronóstico de las mujeres con cáncer de mama.

métodos

Se obtuvieron aspirados de médula ósea de ambas crestas ilíacas superiores de 552 pacientes con estadio I, II o III de cáncer de mama que se sometieron a una resección completa del tumor y 191 pacientes con enfermedad no maligna. Las muestras se tiñeron con el anticuerpo monoclonal A45-B / B3, que se une a un antígeno en citoqueratinas. La mediana de seguimiento fue de 38 meses (rango, 10 a 70). El criterio principal de valoración fue la supervivencia.

resultados

Se detectaron células citoqueratina-positivas en las muestras de médula ósea de 2 de los 191 pacientes de control con enfermedades no malignas (1 por ciento) y 199 de los 552 pacientes con cáncer de mama (36 por ciento). La presencia de células metastásicas ocultas en la médula ósea no estaba relacionada con la presencia o ausencia de metástasis en nódulos linfáticos (P = 0,13). Después de cuatro años de seguimiento, la presencia de micrometástasis en la médula ósea se asoció con la aparición de metástasis a distancia clínicamente evidente y la muerte por causas relacionadas con el cáncer (PLT; 0,001), pero no con la recaída locorregional (P = 0,77). De los 199 pacientes con células metastásicas ocultas, 49 murieron de cáncer, mientras que de 353 pacientes sin este tipo de células, 22 murieron por causas relacionadas con el cáncer (PLT; 0,001). Entre las 301 mujeres sin metástasis de ganglios linfáticos, 14 de los 100 con micrometástasis de médula ósea murieron por causas relacionadas con el cáncer, al igual que 2 de la 201 sin micrometástasis de médula ósea (PLT; 0,001). La presencia de células metastásicas ocultas en la médula ósea, en comparación con su ausencia, era un indicador pronóstico independiente del riesgo de muerte por cáncer (riesgo relativo, 4,17; 95 intervalo de por ciento de confianza, 2,51-6,94; Plt; 0,001), después del ajuste para el uso de la quimioterapia adyuvante sistémico.

conclusiones

La presencia de células metastásicas citoqueratina-positivas ocultas en la médula ósea aumenta el riesgo de recaída en pacientes con estadio I, II, III o cáncer de mama.

Medios de comunicación en este artículo

Figura 1 La inmunotinción de las células metastásicas Oculta en la médula ósea con el anticuerpo monoclonal A45-B / B3 (× 1000).

Figura 2 Análisis de Kaplan-Meier la tabla de mortalidad de la supervivencia de pacientes con cáncer de mama, de acuerdo a la presencia o ausencia de micrometástasis.

artículo Actividad

métodos

Los pacientes

En los 552 pacientes con cáncer de mama, el tratamiento quirúrgico primario consistió en la conservación de mama en 298 y la mastectomía radical modificada en 254. El tumor fue resecado completamente en todos los pacientes, y los procedimientos de rutina incluye la disección de los ganglios linfáticos axilares de los niveles I y II. Para el diagnóstico de la metástasis de los ganglios linfáticos, los ganglios linfáticos individuales incrustadas se proyectarán en hasta tres niveles. Todos los 298 pacientes tratados con cirugía conservadora de la mama recibieron radioterapia. La irradiación de la pared del pecho después de una mastectomía en 94 pacientes. La mediana de la dosis absorbida en el área objetivo era o bien 50,0 Gy, dada en 25 fracciones, o 50,4 Gy, dada en 28 fracciones (en pacientes que recibieron la quimioterapia concomitante).

En el momento de la cirugía primaria, la evaluación diagnóstica de línea de base para las metástasis distantes incluido radiografía simple pecho, la mamografía de la mama contralateral, la ecografía del hígado, y la exploración ósea de todo el cuerpo. Estos exámenes no mostraron evidencia de metástasis a distancia en ninguno de los pacientes. Después de la cirugía, los pacientes se sometieron a exámenes clínicos cada tres meses y se pusieron a prueba aún más si tenían síntomas. Los resultados aquí presentados fueron documentados en todos los pacientes, de 16 de agosto de 1999.

Preparación de médula ósea

Análisis inmunocitoquímico

Análisis estadístico

resultados

La detección de micrometástasis

aspirados de médula ósea se obtuvieron de 552 pacientes con cáncer de mama recién diagnosticado, ninguno de los cuales tenía un historial de cáncer epitelial. De estos pacientes, 199 (36 por ciento) tenían células tumorales citoqueratina-positivas en la médula ósea en el momento de la resección inicial del tumor primario. En la mayoría de las muestras (185 de 199 [93 por ciento]) las células ocultas estaban presentes como células individuales dispersas (Figura 1A Figura 1 inmunotinción de las células metastásicas Oculta en la médula ósea con el anticuerpo monoclonal A45-B / B3 (× 1000).); grupos de células (Figura 1B) se encontraron en sólo el 7 por ciento de las muestras (14 de 199). La frecuencia global de las células metastásicas ocultas en cada espécimen fue baja; hubo una mediana de 3 células citoqueratina-positivas (rango de 1 a 1223) por 2 × 10 6 células de médula ósea analizados. El número de células tumorales detectables aumentó con el estadio del tumor; por ejemplo, los pacientes con cáncer en estadio I tuvieron una media de 5 células tumorales por células de la médula 2 × 10 6 óseas, y los pacientes con enfermedad en estadio II y aquellos con enfermedad en estadio III tenía medio de 9 y 86 células tumorales por 2 × 10 6 ósea células de la médula, respectivamente.

aspirados de médula ósea a partir de 191 pacientes con enfermedad no maligna también se analizaron de una manera ciega, antes de que se dio a conocer el resultado histopatológico final. En sólo dos pacientes (1 por ciento) en este grupo – uno con una inflamación crónica benigna de la mama y el otro con un cistoadenoma benigno del ovario – se tiñeron específicamente a las células citoqueratina-positivas detectadas.

Características de los pacientes

Tabla 1 Tabla 1 Características clínicas de 552 pacientes con cáncer de mama, según la presencia o ausencia de células metastásicas Oculta en la médula ósea. muestra las características clínicas de la población estudiada. La mayoría de los pacientes (58 por ciento) tenían tumores primarios que eran no más de 2 cm de diámetro. Los tumores primarios más grandes se asocian con una mayor incidencia de micrometástasis que eran tumores que eran de 2 cm o menos de diámetro (PLT; 0,001). De los 43 pacientes con tumores en estadio pT4 (invasión de estructuras contiguas), 19 tenían cáncer de mama inflamatorio; 15 de estos 19 pacientes (79 por ciento) tenían células metastásicas ocultas en la médula ósea (PLT; 0,001). Veintitrés por ciento de los pacientes con tumores de etapa pT1a tenía enfermedad oculta, al igual que 35 por ciento de los pacientes con tumores de etapa pT1b y 30 por ciento de los pacientes con tumores pT1c (P = 0,56 para la diferencia entre los grupos).

Aunque la afectación histológica de los ganglios linfáticos axilares es el factor de riesgo estándar que se utiliza para la evaluación Prognos-tic, se encontró que la incidencia de micrometástasis de médula ósea fue similar en pacientes con metástasis en nódulos linfáticos y aquellos sin él (P = 0,13). De 301 pacientes sin signos clínicos o histopatológicos de metástasis de ganglios linfáticos, 100 (33 por ciento) tenían células citoqueratina-positivas en la médula ósea (Tabla 1). La Tabla 1 muestra que el número de ganglios linfáticos con metástasis se asoció significativamente con la presencia de micrometástasis de médula ósea (PLT; 0,001).

Las micrometástasis de médula ósea y la recurrencia de la enfermedad

Después de un seguimiento medio de 38 meses (rango, 10 a 70), la recidiva del tumor ocurrió en 135 pacientes: 28 de estas mujeres (21 por ciento) tuvieron recidivas locales o regionales, y 107 (79 por ciento) tenían metástasis a distancia. Mientras que las recidivas locorregionales no se asociaron con la presencia de micrometástasis en la médula ósea, en comparación con su ausencia (riesgo relativo de recaída, 0,89; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,39 a la 2.01, p = 0,77), metástasis a distancia se asoció significativamente con la presencia de micrometástasis ocultas en la médula (Figura 2A Figura 2 Análisis de Kaplan-Meier la tabla de mortalidad de la supervivencia de pacientes con cáncer de mama, de acuerdo a la presencia o ausencia de micrometástasis.). De los 33 pacientes con recaídas en los sitios viscerales, 13 tenían afectación de la médula ósea. Por el contrario, las micrometástasis se encontraron en 18 de 19 pacientes con recaídas en el esqueleto y en 48 de 55 pacientes con recaídas en los sitios viscerales en combinación con metástasis óseas (PLT; 0,001).

Bone Marrow micrometástasis y supervivencia

De los 199 pacientes con células metastásicas ocultas, 49 murieron por causas relacionadas con el cáncer (25 por ciento), mientras que de 353 pacientes sin células tumorales ocultas en la médula sólo el 22 murió de cáncer de mama (6 por ciento). Como se muestra en la Figura 2B. pacientes con micrometástasis de médula ósea tenían un mayor riesgo de muerte por cáncer que los pacientes sin micrometástasis de médula ósea (riesgo relativo: 4,28; intervalo de 95 por ciento de confianza, 2,59 a la 7,09; Plt; 0,001). Entre las mujeres con células citoqueratina-positivas en la médula ósea, en comparación con los que no tienen este tipo de células, el riesgo relativo de muerte fue 3,32 en los pacientes con cáncer de ganglios positivos (intervalo de confianza del 95 por ciento, 1,91 a la 5,76; Plt; 0,001) y 13.26 entre pacientes con cáncer de ganglios negativos (intervalo de confianza del 95 por ciento, 3,01 a la 58.46; Plt; 0,001) (Figura 2C). Entre 100 pacientes con cáncer de ganglios negativos y micrometástasis, 14 (14 por ciento) murieron por causas relacionadas con el cáncer, mientras que sólo 2 pacientes (1 por ciento) murieron por causas relacionadas con el cáncer en el grupo de 201 pacientes sin micrometástasis. No hubo diferencia significativa en la supervivencia, sin embargo, entre los pacientes con cáncer de ganglios negativos que tenían micrometástasis y pacientes con cáncer de ganglios positivos que no tenían micrometástasis (Figura 2C).

Las micrometástasis de médula ósea y terapia adyuvante

Entre los 51 pacientes con cáncer de ganglios negativos que habían bien diferenciados (grado 1) o moderadamente bien diferenciado (grado 2) tumores pequeños (≤ 1 cm de diámetro) que fueron positivos para receptores de estrógeno, 11 (22 por ciento) tenían micrometástasis en la médula. De estos 11 pacientes, 2 tenían tanto la recaída locorregional y metástasis a distancia en el momento de la última visita de seguimiento, mientras que no hay tales hechos habían ocurrido entre los 40 pacientes sin enfermedad oculta. Esta diferencia entre los 11 pacientes con micrometástasis y la 40 sin micrometástasis no fue estadísticamente significativa (P = 0,06).

Micrometástasis y otras variables pronósticas

Se realizó un análisis de regresión múltiple de Cox para determinar si la presencia de micrometástasis de médula ósea fue un predictor significativo de la ausencia de metástasis distante y de supervivencia global que fue independiente de la edad, el estado menopáusico, el tamaño del tumor, el grado del tumor, el estado del receptor de estrógeno, y el estado de los ganglios linfáticos. Para el control de interacciones relacionadas con el tratamiento sistémico, se estratificaron los datos de acuerdo con el uso de terapia adyuvante. No existe un factor independiente se identificó que predice la recurrencia locorregional. Por el contrario, la micrometástasis de médula ósea, los receptores de estrógeno, y la metástasis de los ganglios linfáticos eran cada predictores independientes tanto de la recidiva con metástasis a distancia y la muerte relacionada con el cáncer (Tabla 2 Tabla 2 Resultados del análisis univariante y multivariante.). En el análisis multivariante, los efectos de todos los factores de riesgo se redujeron notablemente, excepto por el efecto de la presencia de enfermedad metastásica oculta (Tabla 2).

Discusión

Nuestros resultados apoyan la opinión de Fisher y sus colegas, de 42 años, que sostenían que las diferentes vías de difusión de células tumorales producen distintos patrones de metástasis. En línea con este razonamiento son los resultados de los estudios de inmunohistoquímica de los ganglios linfáticos de pacientes presume que tienen cáncer de mama con ganglios negativos 43,44; estos estudios no encontraron concordancia entre la presencia de metástasis en nódulos linfáticos y la presencia de micrometástasis de médula ósea. El análisis de las diferentes rutas metastásicas que predicen de forma independiente recaída clínica puede proporcionar información pronóstica complementaria.

Estamos en deuda con Beate Zill (Munich) y Susanne Ehnle (Augsburg) por su excelente asistencia técnica y para todos nuestros colegas en los departamentos de Ginecología y Obstetricia en Munich y Augsburgo y el departamento de cirugía general en Augsburgo (cabeza, profesor Jens Witte ) por su ayuda en el reclutamiento y siguiendo los pacientes.

fuente de información

solicitudes de reimpresión al Dr. Braun al I. Frauenklinik, Klinikum Innenstadt, Ludwig Maximilians University, Maistrasse 11, D-80337 Munich, Alemania, o en sbraun@fk-i.med.uni-muenchen.de.

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