La comparación de la Antialbuminuric …

La comparación de la Antialbuminuric ...

Katsuayuki Ando 1. Kenji Ueshima 2. Sachiko Tanaka 2. Shinji Sato Kosugi 3. Tosiya 4. 5. Hiroaki Matsuoka Kazuwa Nakao 2,6. Toshiro Fujita 7

1. Departamento de Nefrología y Endocrinología de la Universidad de Tokio Facultad de Medicina, Tokio, Japón
2. Centro de Investigación de la MBE, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japón
3. Departamento de Ética Médica / Genética Médica, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Kyoto, Kyoto, Japón
4. Departamento de Bioestadística, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Kyoto, Kyoto, Japón
5. hospital Chuoh Utsunomiya, Tochigi, Japón
Departamento de Medicina y Ciencias Clínicas, Universidad de Kyoto Escuela de Medicina de Kyoto, Japón 6.
7. División de Epigenética Clínica, Centro de Investigación para la Ciencia y Tecnología Avanzada de la Universidad de Tokio, Tokio, Japón

Objetivo. Para aclarar si la L / N-tipo de los canales de calcio (CCB) cilnidipino es más renoprotectora que la amlodipina CCB tipo L en los pacientes con nefropatía diabética en etapa temprana.

métodos. En este estudio multicéntrico, ensayo prospectivo, de etiqueta abierta, aleatorio, los efectos de antialbuminuric cilnidipino y amlodipino se examinaron en el sistema renina-angiotensina (RAS) tratados con inhibidor de pacientes con hipertensión (presión arterial [PA]: 130-180 / 80-110 mmHg), la diabetes tipo 2 y microalbuminuria, (albúmina urinaria de creatinina [Cr] ratio [UACR] para: 30-300 mg / g).

resultados. Los pacientes recibieron cilnidipino (norte = 179, dosis final: 10,27 4,13 mg / día) o amlodipino (norte = 186, 4,87 2,08 mg / día) durante 12 meses. Cilnidipino y amlodipino igualmente una disminución de la PA. Los valores para los grupos UACR cilnidipino y amlodipino eran 111,50 138,97 y 88,29 63,45 mg / g, respectivamente, antes del tratamiento y 107,93 130,23 y 89,07 97,55 mg / g, respectivamente, después del tratamiento. Los grupos mostraron cambios similares para el logaritmo natural de la UACR, Cr sérica, y estimó la tasa de filtración glomerular.

conclusiones: Cilnidipino no ofreció mayor protección renal de amlodipino en pacientes hipertensos tratados con inhibidor de RAS con diabetes tipo 2 y microalbuminuria.

Palabras clave. L / N de tipo antagonista del calcio, albúmina urinaria, nefropatía diabética, hipertensión, sistema renina-angiotensina Inhibidor

Los efectos renoprotectores inciertos de BCC de tipo L puede ser debido a la presencia de canales de calcio de tipo L en el aferente pero no arteriolas eferentes [8]. De tipo L BCC causan vasodilatación-arteriola aferente específico, lo que aumenta la presión glomerular. Esta acción adversa de los BCC de tipo L en la microcirculación glomerular contrarresta su capacidad para atenuar la hipertensión glomerular a través de la disminución de la presión arterial sistémica. Por lo tanto, el uso de L-tipo BCC no siempre es beneficioso en pacientes con disfunción renal.

Por otro lado, la cilnidipino frente Amlodipino ensayo aleatorizado para la evaluación en la Enfermedad Renal (Carter) estudio [9] ha demostrado recientemente que la cilnidipino CCB L- / de tipo N, pero no la de tipo L CCB amlodipino, disminución de los niveles de proteína urinaria en RAS tratados con inhibidor de pacientes hipertensos con macroproteinuria. El canal de calcio de tipo N existe en las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas, y su inhibición suprime la liberación de norepinefrina desde las terminales nerviosas. Cilnidipino se ha demostrado para inhibir la actividad del nervio simpático [10 -12]. Debido a que tanto el arteriolas aferentes y eferentes de los glomérulos están inervados con simpatía, cilnidipino aminora la hipertensión glomerular a través de la vasodilatación de las arteriolas [13, 14]. Por lo tanto, tiene un efecto cilnidipino antiproteinúrico en pacientes con ERC, que han incrementado la actividad simpática [15, 16].

Sin embargo, el estudio CARTER encontró que el efecto de antiproteinúrico cilnidipino no difirió significativamente de la de amlodipino en el subgrupo de pacientes diabéticos con macroproteinuria [9]. Los pacientes diabéticos con nefropatía avanzada (macroproteinuria) también con frecuencia tienen neuropatía diabética. En tales pacientes, cilnidipino pueden ser incapaces de ejercer un efecto renoprotector efectiva a través de la inhibición simpática renal. Por otro lado, cilnidipino podría ser renoprotector en la etapa temprana de la nefropatía diabética (DN), cuando la función nerviosa renal sigue intacta.

Para aclarar si el CCB cilnidipino L / N-tipo es más renoprotectora que la amlodipina CCB tipo L en los pacientes con estadio temprano DN, se compararon los efectos de antialbuminuric cilnidipino y amlodipino en pacientes diabéticos tratados con inhibidor de RAS con microalbuminuria.

Participantes

Los pacientes con hipertensión (sistólica ambulatoria 130/80 / PA diastólica y 180/110 mmHg) con diabetes tipo 2 y microalbuminuria (albúmina urinaria de creatinina [Cr] ratio [UACR] 30 y 300 mg / g en muestra de orina) que estaban siendo tratados con un inhibidor de RAS (bloqueador del receptor de la angiotensina [ARA] o enzima convertidora de la angiotensina [ACE] inhibidor) fueron reclutados para este estudio. Los criterios de inclusión y exclusión detallados se informó anteriormente [17]. El tamaño de la muestra requerida (438 pacientes [17]) se calculó de acuerdo con los informes anteriores [18, 19] como el tamaño necesario para la detección de una diferencia significativa cuando la diferencia en la variable principal entre los dos grupos fue del 23%, con una error alfa del 5% y una potencia de 90%.

intervenciones

Análisis estadístico

El grupo completo de análisis incluyó a 365 pacientes (el brazo cilnidipino: norte = 179, el brazo de amlodipino: norte = 186) (Figura 1 ). El seguimiento de dos pacientes (brazo cilnidipino: norte = 2, el brazo de amlodipino: norte = 0) se suspendió debido a eventos adversos, y el seguimiento de 25 pacientes (brazo cilnidipino: norte = 11, el brazo de amlodipino: norte = 14) fueron continuados por otros motivos. La mayor parte de los datos basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos, aunque el peso corporal (PAG = 0,037) y el índice de masa corporal (PAG = 0,040) fue mayor en el grupo cilnidipino (Tabla 1. 2 ) (17). El UACR línea de base fue mayor en el grupo cilnidipino que en el grupo de amlodipina (Tabla 3 . PAG = 0,040). Sin embargo, la UACR media fue de casi el mismo en ambos grupos (67,4 vs. 63,5 mg / g), y el logaritmo natural de la media UACR fue aproximadamente la misma entre los grupos (PAG = 0,224).

Diagrama de flujo para la inscripción de pacientes en el estudio SAKURA

* UACR: albúmina urinaria de creatinina. Los datos se expresan como mg / g. ** El análisis de covarianza teniendo en cuenta los factores de estratificación de la aleatorización fue utilizado para examinar la diferencia mediante el cambio en el UACR diario de transformarse en cada momento. Multiplicidad no se consideró.

El UACR fue aparentemente disminuyó después de 3 ó 6 meses de tratamiento; En el grupo cilnidipino, UACR parece estar disminuido en gran medida a 85.05 mg / g (reducción del -23,72% respecto al valor basal) en 3 meses, 81,71 mg / g (reducción de -26,72%) en 6 meses, mientras que en el grupo de amlodipino, se redujo a UACR 75,73 mg / g (reducción -14,23%) en 3 meses, 78,53 mg / g (de reducción de -11,05%) en 6 meses. Sin embargo, UACR tendía a volver al valor basal después de 12 meses de tratamiento con cualquiera de los fármacos (Tabla 3 ). Sin embargo, el análisis de UACR diario de transformar no sugiere la diferencia significativa de los cambios en UACR entre los dos brazos. El cambio en el logaritmo natural de la UACR después de 12 meses de tratamiento fue -0,21 0,69 en el grupo de cilnidipino y -0,21 0,86 en el grupo de amlodipino. La diferencia entre los grupos se estimó en 0,00 (intervalo de confianza del 95%: -0.16 a 0,17; PAG = 0,96). Por lo tanto, cilnidipino y amlodipino tuvieron efectos similares en UACR en pacientes hipertensos diabéticos con microalbuminuria.

Cambios en la presión arterial sistólica y diastólica (BP). Promedio y S. D. de la PA sistólica y diastólica se muestran.

No se observaron cambios en el nivel de Cr sérica (cilnidipino: 0,79 0,22, amlodipino: 0,81 0,24 mg / dL) o eTFG nivel (cilnidipino: 71.07 17.96, amlodipino: 70,89 20,56 ml / min / 1,73 m 2) con el tratamiento. Los cambios en estos dos parámetros no fueron diferentes entre los dos grupos (PAG = 0,31 y PAG = 0,13, respectivamente).

El estadio de ERC se mantuvo sin cambios en 96 pacientes, avanzado en 20 pacientes, y retrocedido en 26 pacientes después del tratamiento con cilnidipino, y se mantuvo sin cambios en 89 pacientes, avanzado en 21 pacientes, y una regresión en 34 pacientes después del tratamiento con amlodipino. La distribución de fases CKD no fue diferente entre los dos grupos antes y después del tratamiento (PAG = 0,94). Los eventos cardiovasculares ocurrieron en un paciente en el grupo cilnidipino (accidente cerebrovascular: norte = 1) y dos pacientes en el grupo de amlodipino (accidente cerebrovascular: norte = 1, infarto de miocardio: norte = 1). La incidencia de eventos cardiovasculares no fue diferente entre los dos grupos (PAG = 0,58).

El análisis de subgrupos de acuerdo con cualquier factor de estratificación no mostró diferencias en el cambio en el logaritmo natural de la UACR entre los dos grupos. En el subgrupo que alcanza el objetivo BP con el tratamiento, la UACR se redujo en el brazo cilnidipino (de 142,36 200,50 a 96,46 107,62 mg / g), pero no en el grupo de amlodipino (de 83,08 58,28 a 78,52 92,00 mg / g), aunque la los cambios no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos (los cambios en el logaritmo natural: -0.37 -0.26 0.83 vs. 0.68, PAG = 0,524). En el subgrupo que no alcanzaron el objetivo de presión arterial, la UACR no se redujo en los brazos de tratamiento.

Se observaron un número similar de eventos adversos no graves en el grupo cilnidipino (norte = 14) y el grupo de amlodipino (norte = 10) (Tabla 5 ). Dos eventos adversos graves (ictus: norte = 1, neumonía intersticial: norte = 1) se produjeron en el grupo cilnidipino, y cinco eventos severos (carcinoma de colon: norte = 2, accidente cerebrovascular: norte = 1, pancreatitis aguda, norte = 1, y el infarto de miocardio, norte = 1) se produjeron en el grupo de amlodipino.

Los eventos adversos no graves

Mareo
las dificultades para respirar
Náuseas vómitos
Edema
Depresión
pérdida del apetito
hemorragia subcutánea
bloqueo AV completo
eritropenia
El aumento de BUN
El aumento de Cr
El aumento de los triglicéridos
Un aumento del ácido úrico
El aumento de ayuno BS
Dyspotassemia
Otro

Eventos adversos graves

Carrera
Infarto de miocardio
Carcinoma
Pancreatitis aguda
neumonía intersticial

Abreviaturas: AV: aurículo-ventricular, BUN: nitrógeno de urea en sangre, BS: azúcar en la sangre. Ver siglas en la Tabla 2.

Según los datos de la presente ensayo SAKURA, L- / de tipo N CCB cilnidipino no dio como resultado un mayor efecto antialbuminuric que los de tipo L amlodipina CCB en RAS tratados con inhibidor de pacientes hipertensos con diabetes y microalbuminuria. Este hallazgo es similar a una observación hecha anteriormente en pacientes diabéticos con macroproteinuria en el estudio CARTER [9], aunque la función nerviosa renal se cree que es menos dañada en microalbuminuria diabéticos que en macroproteinuria diabéticos. Además del estudio CARTER [9], muchos estudios de pequeño tamaño (es decir, con 28 a 50 pacientes) [22 -24] en pacientes no diabéticos con ERC y microalbuminuria han demostrado que cilnidipino tiene un mayor efecto antialbuminuric de amlodipino. Además, Konoshita et al. mostró recientemente en un estudio cruzado que el efecto antialbuminuric de cilnidipino fue mayor que la de amlodipino en un número relativamente grande (norte = 110) de los pacientes hipertensos, aproximadamente el 20% de los cuales tenía diabetes [25].

Los efectos antialbuminuric y renoprotectores de los BCC / N de tipo L- son al menos parcialmente debido a la mejora de la hipertensión glomerular a través de la vasodilatación arteriolar eferente, que L- / N de tipo BCC lograr a través de su efecto simpaticolítico. Sympathoactivation se cree que desempeñan un papel importante en la aceleración de la lesión renal [26]. Sin embargo, en los informes anteriores, disfunción simpática no se correlacionó con los niveles de proteína en orina o aclaramiento de Cr en pacientes diabéticos con niveles urinarios de proteínas 300 mg / día (ya sea de albúmina urinaria niveles de 100 mg / día) [27]. Este hallazgo es compatible con los resultados en el presente estudio y en el análisis de subgrupos diabética en el estudio CARTER [9].

Sólo unos pocos ensayos clínicos a pequeña escala han comparado los efectos de antialbuminuric cilnidipino a las de los BCC de tipo L en las primeras etapas del DN. Una de pequeño tamaño (norte = 28), de corta duración (3 meses) estudio [32] mostró que el cambio de amlodipino en cilnidipino disminución de los niveles de albúmina en orina en pacientes con DN y la microalbuminuria. Otra de pequeño tamaño (norte = 35) estudio cruzado [33] sugirió la cilnidipino fue superior a la amlodipina para el tratamiento de pacientes hipertensos con diabetes tipo 2. Cilnidipino mostró un mayor efecto antialbuminuric de los BCC de tipo L (amlodipina y nifedipina de acción lenta) en pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria (norte = 69, estudio cruzado) [34]. Sin embargo, en los pacientes diabéticos, cilnidipino tuvo un efecto menor que el antiproteinúrico benidipina CCB L / T-tipo, que también ha sido sugerido como un BCC renoprotectora [35] (con análisis de subgrupos norte = 112 [36] y de tamaño pequeño estudio [37] con norte = 40). Sin embargo, los efectos de cilnidipino y benidipina fueron casi los mismos en los sujetos no diabéticos [36]. Por lo tanto, el efecto de antiproteinúrico cilnidipino puede ser más débil en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos con ERC.

En segundo lugar, aunque los niveles de UACR similares en la primera análisis de orina (cilnidipino: 99.6 70,5, amlodipino: 88,5 55,9 mg / g) se alcanzaron para la aleatorización como un factor de estratificado, los datos de referencia, que se promediaron a partir de dos puntos de datos UACR, fueron mayores en el grupo cilnidipino (Tabla 3 ) [17]. Sin embargo, los dos grupos mostraron medianas UACR similares y logaritmos naturales medias similares de la UACR. Por lo tanto, los valores de referencia de UACR podrían no afectar a la evaluación de la variable principal, aunque la variabilidad de UACR fue diferente entre los dos grupos. Los niveles UACR pueden haber sido demasiado variable para detectar las diferencias relativamente pequeñas entre los efectos antialbuminuric de cilnidipino y los de amlodipino.

En tercer lugar, los pacientes de los dos grupos demostraron diferentes pesos corporales promedio y el IMC (tabla 1 ). Estas diferencias podrían haber afectado a la respuesta de UACR de fármacos antihipertensivos porque la obesidad es conocido para acelerar la albuminuria [40, 41]. Sin embargo, el análisis de subgrupo con valores de IMC no mostró que los dos fármacos tienen diferentes efectos. El análisis de subgrupos utilizando consecución del objetivo de la PA como criterio mostró un mayor efecto antialbuminuric para cilnidipino, aunque la diferencia no fue significativa. Por lo tanto, en casos seleccionados de DN, cilnidipino podrían ayudar a proteger contra el daño renal.

En conclusión, el presente estudio no encontró que cilnidipino L / N-tipo CCB fue superior a la de tipo L amlodipina CCB para el tratamiento de la albuminuria en pacientes hipertensos con las primeras etapas del DN, aunque cilnidipino puede disminuir el nivel de proteína o albúmina en orina más sustancial de los BCC de tipo L en los pacientes hipertensos con enfermedad renal crónica no diabética [9, 22 -24]. Los diferentes efectos de los BCC L / N-tipo podrían deberse a diferencias fisiopatológicas entre las nefropatías diabéticos y no diabéticos. Se requieren estudios adicionales para determinar si los efectos de antialbuminuric cilnidipino son superiores a las de amlodipino en DN.

Los autores han declarado que no existe ningún interés en competencia.

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