Las primeras etapas de Hodgkin – Linfoma s – NEJM, la primera etapa del linfoma.

Las primeras etapas de Hodgkin - Linfoma s - NEJM, la primera etapa del linfoma.

Durante más de un siglo después de que Thomas Hodgkin describió por primera vez la enfermedad que lleva su nombre, la enfermedad se considera incurable. El descubrimiento de la radioterapia como técnica de tratamiento en el siglo 20 llevó a la supervivencia a largo plazo libre de linfoma recurrente en algunos pacientes con lo que haría la enfermedad en estadio temprano hoy llamada. 1-3 El concepto de la etapa del linfoma de Hodgkin se solidificó en la Conferencia de Ann Arbor en 1971. Considerando 4 laparotomía exploratoria vez se utilizó para definir la extensión de la enfermedad en pacientes con estadio temprano (es decir, en estadio I o II) linfoma de Hodgkin, Actualmente las técnicas de imagen disponibles y terapias sistémicas eficaces han relegado a una clasificación por laparotomía nota histórica.

Los investigadores en Uganda que estaban estudiando el tratamiento del linfoma de Burkitt en niños y adultos jóvenes en los años 1970 9,10 vieron también los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio temprano, pero la radioterapia no estaba disponible para ellos. Estos estudios demostraron que la quimioterapia por sí sola podría producir una alta tasa de remisión completa y duradera en pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio temprano. El creciente reconocimiento de largo plazo, los efectos tóxicos del tratamiento y las muy altas tasas de supervivencia entre los pacientes con linfoma en etapa temprana de Hodgkin que recibieron los más recientes regímenes de tratamiento llevado a una serie de estudios en los que se hicieron esfuerzos para reducir o eliminar la radioterapia utilizado en estos regímenes y para reducir al mínimo el número de ciclos de quimioterapia. En este número de la Diario, Engert et al. informar sobre un gran estudio en Alemania que investigó la eficacia de ciclos reducidos de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) con o sin reducciones en la dosis de radiación. 11

Los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio temprano no son un grupo homogéneo, y las toxicidades de tratamiento están cambiando a medida que los regímenes de quimioterapia y el cambio técnicas de radioterapia. Sin embargo, algunos de los efectos tóxicos más graves del tratamiento tienden a ocurrir tarde – después de haber ocurrido la mayoría de las muertes atribuibles al linfoma. Estos problemas complican el proceso de determinar qué tipo de tratamiento para recomendar a un paciente con linfoma de Hodgkin en estadio temprano.

Variaciones en el riesgo

Todos los casos de linfoma de Hodgkin en estadio temprano no son los mismos. La variación en el pronóstico es amplia entre los pacientes que tienen en estadio I o enfermedad en estadio II, tal como se define en la Conferencia de Ann Arbor (estadio I que indica la participación de un sitio en nódulos linfáticos de soporte, con o sin extensión a un sitio extraganglionar adyacente, y la etapa II a la participación de dos o más sitios nodales en un lado de la membrana, con o sin extensión a un sitio extraganglionar adyacente). Hay muchos factores que pueden empeorar el pronóstico de estos pacientes, incluyendo la presencia de síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, sudores nocturnos del mojada, o la pérdida de peso significativa), una muy alta velocidad de sedimentación globular, un aumento en el número de sitios nodales complicados, la edad avanzada, y una gran masa mediastinal. Por esta razón, en la mayoría de los pacientes de los ensayos clínicos con linfoma de Hodgkin en estadio temprano se estratificó sobre la base de diversas combinaciones de estos u otros factores de riesgo. No todos utilizan las mismas definiciones; Tabla 1 Tabla 1 Las variaciones en las definiciones de riesgo entre los pacientes con linfoma de Hodgkin en etapa temprana. muestra cómo el riesgo de fracaso del tratamiento se calcula con el uso del índice pronóstico internacional y cómo ha sido definida en los ensayos clínicos seleccionados.

Importancia de las complicaciones relacionados con el tratamiento

Para un paciente con linfoma de Hodgkin en cualquier etapa, el objetivo principal del tratamiento es curar. En estudios recientes (Tabla 2 Tabla 2 Seleccionado serie de pacientes tratados para el linfoma de Etapa Inicial de Hodgkin Según nivel de riesgo.), La tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con linfoma de la etapa inicial de Hodgkin ha sido consistentemente el 90% o superior. Particularmente en los pacientes con un buen pronóstico en estudios con un muy largo período de seguimiento, el número de personas que mueren a causa de complicaciones relacionadas con el tratamiento excede el número que mueren de linfoma. (El riesgo de linfoma recurrente, la segunda condiciones malignas, y los eventos cardiovasculares en relación con el tiempo después de la terapia se muestran en la Figura 1 Figura 1 riesgo acumulativo aproximado de linfoma de Hodgkin recidivante, la segunda condiciones malignas, y los eventos cardiovasculares entre los pacientes que reciben radioterapia y quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en etapa temprana.)

La frecuencia de las complicaciones tardías depende del tratamiento particular utilizado. Las complicaciones tardías relacionadas con el tratamiento de la radioterapia se han estudiado ampliamente. Además de las complicaciones que pueden afectar la calidad de vida, pero es improbable que sean letales (por ejemplo, el hipotiroidismo, la boca seca, y la caries dental), hay un aumento en la incidencia de varios eventos potencialmente letales después de la radioterapia. La segunda condiciones malignas ocurren a una tasa promedio de aproximadamente 1% por año durante al menos 30 años después del tratamiento. 23 El riesgo es particularmente alto entre las mujeres menores de 30 años de edad que reciben radioterapia torácica; cáncer de mama se desarrolla en el 30 a 40% de estos pacientes en los 25 años después del tratamiento. 24 Parece intuitivamente obvio que la reducción de la dosis de radiación y el tamaño del campo sería probable que disminuya la velocidad a la que se producen los segundos procesos malignos, y los estudios de casos y controles, sugiere que esto podría ser verdad. 25,26 Sin embargo, el relativamente corto período de seguimiento en la mayoría de los estudios y la falta de certeza en cuanto a la relación entre la dosis de radiación y la incidencia de cáncer hacen que sea imposible extraer conclusiones definitivas. La radiación relacionados con la enfermedad cardiaca puede manifestarse como enfermedad de las arterias coronarias, la lesión miocárdica, enfermedad valvular o fibrosis pericárdica. El riesgo de muerte por infarto de miocardio se incrementa después de la radioterapia torácica, y que el aumento de riesgo persiste durante más de 25 años. 27 La disfunción diastólica después de la radioterapia parece ser un marcador de un aumento del riesgo de eventos cardiacos. 28,29 La incidencia de ictus también se eleva en pacientes que reciben radioterapia en el cuello y el mediastino. 30

El riesgo de complicaciones tardías después de la quimioterapia parece depender del tipo de los fármacos prescritos. Por ejemplo, los pacientes se prescriben regímenes que incluyen mecloretamina tienen un riesgo significativamente mayor de mielodisplasia, leucemia mieloide aguda y cáncer de pulmón. En los ensayos en los que los pacientes recibieron clorambucilo en lugar de mecloretamina, sin embargo, el riesgo de cáncer de pulmón no fue elevado. 31 regímenes que incluyen agentes de alquilación o etopósido se asocian con un riesgo elevado de mielodisplasia y leucemia mieloide aguda, y la incidencia de estas condiciones para los pacientes que recibieron mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (el régimen MOPP) es de 2 a 5%. 32 La doxorrubicina, que se incluye en el régimen ABVD de uso común, se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, 33 y la combinación de radioterapia y tratamiento con una antraciclina tiene un efecto aditivo sobre la frecuencia de eventos cardiovasculares. 33 bleomicina, que también se incluye en el régimen ABVD, está asociada con la fibrosis pulmonar. La lesión pulmonar aguda asociada a la bleomicina puede ser fatal; monitorización frecuente de la capacidad de difusión es necesaria para prevenir su aparición.

El efecto del tratamiento para el linfoma de Hodgkin en la calidad de vida se ha estudiado de forma prospectiva en un ensayo aleatorizado internacional en el que los pacientes recibieron radioterapia con o sin quimioterapia. Aunque el tratamiento en general no tienen un efecto adverso significativo sobre la calidad de vida, no hubo una asociación significativa entre la calidad de vida y el tipo de tratamiento. 34

Estrategias de tratamiento

Varias observaciones se pueden hacer sobre la asociación entre el tipo de tratamiento o estrategia y el riesgo de fracaso del tratamiento sobre la base de los resultados de varios ensayos (Tabla 2). (Estos estudios utilizaron diferentes definiciones de bajo y alto riesgo, que pueden haber afectado los resultados.) En primer lugar, hubo una muy alta tasa de supervivencia – 90% o superior a los 5 años – en todos los estudios excepto uno, en el que los pacientes recibieron una régimen de quimioterapia que aparentemente era menos eficaz que los tratamientos previstos en los otros ensayos. 12 Los pacientes que recibieron un solo tipo de tratamiento (en particular la radioterapia) en lugar de un enfoque de tratamiento combinado parece haber tenido una mayor tasa de recaída. Sin embargo, la disponibilidad de terapia de rescate efectiva dado lugar a tasas de supervivencia equivalentes, con una excepción: en el estudio con el período de seguimiento más largo, los pacientes tratados con radioterapia tuvieron una tasa de supervivencia de 25 años menor que los tratados con MOPP. 21 En ambos grupos de bajo riesgo y de alto riesgo en todos los ensayos, el número de muertes por linfoma de Hodgkin fue menor que el número de muertes por otras causas. Sin embargo, el período medio de seguimiento superó los 10 años en sólo uno de los estudios. Por lo tanto, aunque la mayoría de las muertes relacionadas con el linfoma se reflejaron en los resultados, un número considerable de muertes por otras causas, como la segunda condiciones malignas o eventos cardiovasculares, probablemente se produjo después de que el período de seguimiento.

Consideraciones Especiales

Varias situaciones clínicas pueden complicar el tratamiento de pacientes con linfoma en etapa temprana de Hodgkin. Estos incluyen el embarazo, la edad avanzada, la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y nodular con predominio de linfocitos linfoma de Hodgkin.

El embarazo

Edad avanzada, mayor edad

En general, sin embargo, los pacientes ancianos sanos pueden beneficiarse de, y deben recibir, los tratamientos que son eficaces en pacientes más jóvenes. Los pacientes ancianos parecen beneficiarse en mayor proporción que los pacientes más jóvenes de la inclusión de la doxorrubicina en el régimen de tratamiento. 40

La infección por VIH

linfoma de Hodgkin es una de las enfermedades que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los pacientes con infección por VIH en los cuales se desarrolla el linfoma de Hodgkin suelen tener el subtipo histológico de celularidad mixta de linfocitos o agotamiento, y tienden a tener una enfermedad generalizada, la participación de los sitios extraganglionares, y los síntomas sistémicos. La disponibilidad de la terapia antirretroviral de gran actividad ha mejorado drásticamente la tasa de supervivencia entre los pacientes con infección por VIH que también tienen linfoma de Hodgkin. 41 Hoy en día, los pacientes infectados por VIH con linfoma de Hodgkin en estadio temprano deben recibir el mismo tratamiento que los pacientes con enfermedad en estadio temprano que no están infectados con el VIH.

El linfoma nodular con predominio de linfocitos de Hodgkin

Al menos el 95% de los pacientes que reciben un diagnóstico de linfoma de Hodgkin tiene linfoma de Hodgkin clásico, no nodular con predominio de linfocitos linfoma de Hodgkin. 42 Esta última es una de bajo grado, monoclonal de células B, enfermedad maligna que por lo general se manifiesta como enfermedad en estadio temprano. Al igual que otros cánceres de células B de bajo grado, linfoma nodular con predominio de linfocitos de Hodgkin puede sufrir una transformación a difundirse, linfoma de células B grandes. 43 En las primeras etapas, el linfoma nodular con predominio de linfocitos de Hodgkin se pueden manejar con la espera vigilante, radioterapia, una combinación de radioterapia y quimioterapia, la quimioterapia sola, o el tratamiento con rituximab. La radioterapia parece ser un componente particularmente importante del tratamiento para la enfermedad en estadio temprano y puede inducir una remisión duradera. 44

Selección Tratamiento

Más del 90% de los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio temprano sobrevivir durante más de 5 años después del tratamiento con las terapias actuales (Tabla 2). La tasa de supervivencia global puede ser ligeramente inferior entre los que tienen un mal pronóstico – y la tasa de recaídas ligeramente superior – pero los regímenes de tratamiento para los pacientes con mayor riesgo de muerte tienden a ser más intensiva. Los pacientes con un mayor riesgo de muerte son más propensos a recibir un régimen de tratamiento-enfoque combinado, pero en un estudio en el que se utilizó ABVD sola, la tasa de supervivencia a 5 años fue del 95%. 16 Cuando se utiliza la quimioterapia sola o en combinación con radioterapia, ABVD parece ser la mejor opción. Desde el más largo período de seguimiento medio en todos menos uno de los estudios listados en la Tabla 2 fue menor de 10 años, y desde entonces no se habría producido la mayoría de las muertes relacionadas con el tratamiento tardío, es posible que una ventaja de ABVD solo emergerá con un seguimiento más prolongado. Sin embargo, incluso con un período de seguimiento corto, el número de muertes por causas distintas de la linfoma de Hodgkin es considerablemente más alto que el número de muertes por el propio linfoma. Para los pacientes de bajo riesgo en los estudios listados en la Tabla 2. 27 se informó que han muerto a causa de linfoma y 76 por otras causas.

En los Estados Unidos, los oncólogos a menudo se refieren a las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer de la hora de tomar decisiones de tratamiento. 46 Estas directrices sugieren que los pacientes que tienen linfoma asintomática, no voluminoso, en estadio temprano de Hodgkin con una velocidad de sedimentación globular de menos de 50 mm por hora, menos de cuatro sitios nodales, y no más de un sitio de extensión extranodal, los médicos deben prescribir ABVD solo o un enfoque combinado que consiste en cualquiera de ABVD o el régimen de quimioterapia Stanford V (mecloretamina, doxorrubicina, etopósido, vincristina, vinblastina, bleomicina y prednisona), más radioterapia en el campo afectado. El tratamiento inicial de los pacientes en mayor riesgo de fracaso del tratamiento también puede incluir cualquiera o ABVD Stanford V quimioterapia de combinación, pero los pacientes con enfermedad voluminosa todos deben recibir radioterapia del campo afectado. Los pacientes con mayor riesgo de fracaso del tratamiento, pero sin enfermedad voluminosa pueden ser tratados con ABVD solo, pero deben recibir un mínimo de seis ciclos de tratamiento en lugar de cuatro, que es el mínimo para los pacientes sin factores de riesgo. En cada subgrupo, una exploración PET temprana impulsa las decisiones de tratamiento posteriores, con pacientes que tienen una respuesta completa después de dos ciclos de ABVD o 12 semanas del régimen Stanford V que reciba el menor tratamiento.

conclusiones

El tratamiento de los pacientes con estadio temprano linfoma de Hodgkin es una de las historias de éxito de la oncología moderna. Hoy en día, más del 90% de estos pacientes va a sobrevivir durante al menos 5 años después del diagnóstico, independientemente de sus características que presentan, y los resultados del tratamiento han sido tan buena que los ensayos clínicos se centran ahora en reducir al mínimo la intensidad del tratamiento para evitar tarde, potencialmente fatal efectos tóxicos. Parece que el uso de un régimen de quimioterapia estándar solo y el uso de un menor número de ciclos de tasas equivalentes quimioterapia más al campo comprometido rendimiento radioterapia de supervivencia entre los pacientes con bajo riesgo, linfoma en etapa temprana de Hodgkin, y esto también puede ser el caso de los pacientes con alto riesgo, enfermedad en estadio temprano. Dada la tendencia hacia el tratamiento menos intensivo, será importante estar pendiente de un punto en el cual el tratamiento resulta insuficiente y el número de muertes por linfoma de Hodgkin comenzará a aumentar. Por ejemplo, en el ensayo alemán Hodgkin Study Group, 20 el tratamiento con ABVD y 20 Gy de radioterapia dirigida al área afectada en pacientes con enfermedad de alto riesgo fue menos eficaz que el tratamiento con la misma cantidad de ABVD y 30 Gy de radioterapia del campo afectado o un régimen de quimioterapia más intensa (es decir, bleomicina, ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido, prednisona, procarbazina, y vincristina [BEACOPP]) y 20 Gy de radioterapia. Sin embargo, la mayor tasa de complicaciones a largo plazo con regímenes que incluyen la radioterapia en comparación con la quimioterapia sola en última instancia, puede resultar en una menor tasa de supervivencia a largo plazo, sobre todo entre los pacientes de bajo riesgo. 26 Estas cuestiones se están abordando en varios ensayos clínicos en curso que comparan la eficacia de un breve curso de ABVD solo con un régimen que consiste en tanto ABVD y radioterapia (Tabla 3).

El Dr. Armitage informa que sirve en las juntas de MGI Pharma y la Fundación de Investigación de Roche contra la anemia; recibir honorarios por consultoría de Allos Therapeutics, Ziopharm Oncología, Biogen Idec, Eisai Farmacéutica, Amgen, L’Oreal, y Groupe d’Etude des de l’Lymphomes de Adulte (grupo cooperativo linfoma francés); y la recepción de cuotas de habla y participar en actividades educativas para Imedex, Clinical Care Options, PRIME Oncología, y el Instituto para la Educación e Investigación Médica. Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses respecto de este artículo.

fuente de información

Desde la División de Oncología-Hematología, Universidad de Nebraska Medical Center, de Omaha.

solicitudes de reimpresión al Dr. Armitage en la División de Oncología-Hematología, Universidad de Nebraska Medical Center, 8722 LTC, 42ª y Emile, Omaha, NE 68198, o en joarmita@unmc.edu.

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